ORALNA HITNA KONTRACEPCIJA

Svjedoci smo čovjekova zapanjujućeg napretka u upravljanju prirodnim silama i njihovom znalačkom organiziranju, toliko da on teži da to upravljanje proširi i na svoj cjelokupni život: na svoje tijelo, na psihički život, na društveni život pa čak i na zakone koji ravnaju prenošenjem života. Iskorištava se poigravanje s odavno definiranim počecima ljudskog života, nijekanje embrija kao osobe, širenje dvosmislene terminologije predembrija, ili pak termina „prekid trudnoće“, prešućivanje ili nijekanje mogućeg abortivnog mehanizma djelovanja hitne kontracepcije. Gorljivi zagovornici njezine uporabe javnost obmanjuju pravdanjem tog smrtonosnog čina redefiniranjem pojma trudnoće, koje bi nastupilo 5-7 dana nakon oplodnje, implantacijom, ili pak nametanjem mišljenja kako embrij do 14. dana nakon oplodnje nije osoba, te se time može ukloniti, ukoliko je potrebno.

Hitna kontracepcija danas stoji na raspolaganju pojedincu kao oblik napretka u jednoj takvoj stvorenoj slobodi, u kojoj se upravlja ljudskim životom. Sve više dostupna, kao sredstvo zaštite, odnosno način regulacije rađanja, postaje čovjekovom svakodnevicom. No, promišljajući, dolazimo do pitanja što ona to, uistinu, štiti? Treba li ženi zaštita od njenog zdravog stanja plodnosti ili pak od začeća novog ljudskog života, koji je izraz cjelovitosti spolnog čina? Na kraju, mogu li liječnik i ljekarnik odahnuti pred pojavom sve dostupnijih (pa čak i bezreceptinih) oblika hitne kontracepcije? Ili se alarm s pravom oglašava u  savjesti mnogih?

POVIJEST KONTRACEPCIJE

Spoznajom da tijekom trudnoće dolazi do izostanka razvoja folikula i ovulacije došlo se do zaključka da bi se stvaranjem „umjetnog“ stanja sličnog trudnoći moglo uzrokovati privremeno mirovanje jajnika, što bi onemogućilo oplodnju. Tako su visoke doze progesterona postale temelj oralne kontracepcije.

Prvi oralno aktivni sintetski estrogen, analog estradiola, etilni estradiol, sintetizirali su, 1938. godine, Hans Herloff Inhoffen i Walter Hohlweg za farmaceutsku kuću Schering AG u Berlinu. Iste godine, za istu farmaceutsku kuću sintetiziran je prvi oralno aktivni gestagen, etisteron.

1961.g. je godine preparat od 4 mg noretindron acetata te 50 µg etinil estradiola uveden na europsko tržište kao prvi oralni hormonski kontraceptiv. Tijekom tog razdoblja nuspojave i štetnost primjene kontraceptiva gotovo da i nisu bile spominjane, dok je u idućim godinama sve više bilo izvještaja o štetnom utjecaju oralne hormonske kontracepcije na kardiovaskularni sustav, o čestoj pojavi venskih tromboembolija, moždanih udara i infarkta miokarda.

Kada govorimo specifično o razvoju hitne kontracepcije, prvi pisani trag o primjeni metode datira još iz 9.stoljeća, u kojem arapski filozof, kemičar i liječnik AbuBakr Muhammad al-Razi piše o menstruacijskom ciklusu i preporuča ženama da nakon nezaštićenog spolnog odnosa skaču unatraške, sedam puta ispušu nos i glasno uzviknu.

Primjena hitne kontracepcije započela je sredinom 60.-ih godina, a uključivala je visoke doze estrogena. Albert Yuzpe i suradnici 1972. godine, vođeni opažanjima da kombinacija jedne doze od 100 µg estrogena s 10 mg progestina, dl-norgestrela, inducira endometrijske promjene koje onemogućuju implantaciju, započeli su detaljno istraživanje estrogensko-progestinskih kombinacija u svrhu hitne kontracepcije. Prema rezultatima istraživanja, razvijena je tzv. „Yuzpe metoda“ koja uključuje primjenu 2 doze kombinacije 100 µg etinil estradiola i 0.5 mg levonorgestrela, u razmaku od 12 sati između doza, a unutar 5 dana od spolnog odnosa.

Yuzpe metoda je ostala glavna metoda hitne kontracepcije sve do objave rezultata usporedne studije s čistim levonorgestrelom. No, znanstvenici također zaključuju da metoda hitne kontracepcije čistim gestagenom, premda značajno djelotvornija i bolje podnošena od Yuzpe metode, ima temeljni nedostatak u činjenici da djelotvornost metode opada s vremenom proteklim od nezaštićenog spolnog odnosa. Upravo zbog pada djelotvornosti, hitna kontracepcija levonorgestrelom nije odobrena za primjenu nakon 72 sata od nezaštićenog spolnog odnosa pa ne pokriva puni period preživljavanja spremija u ženskim spolnim organima. Tako je levonorgestrel metoda i danas označena kao metoda hitne kontracepcije unutar 72 sata od nezaštićenog spolnog odnosa.

1999. godine levonorgestrel je, od strane američke organizacije FDA (Food and Drug Administration), prvi puta odobren kao metoda hitne kontracepcije, i to pod nazivom Plan B, kao receptni lijek. 2006. godine FDA odobrava Plan B kao bezreceptni lijek. Levonorgestrel danas na našem tržištu dolazi kao jednodozirni oblik Escapelle koji sadržava 1,5 mg tog sintetskog progesterona, a od rujna ove godine također kao bezreceptni lijek.

U zemljama EU i SAD-a na tržište je 2009. godine stigao hitni kontraceptiv ulipristal acetat (zaštićenog imena ellaOne). Osnovna mu je prednost što njegova djelotvornost ne opada s vremenom proteklim od nezaštićenog spolnog odnosa, te je trajno održana unutar svih 120 sati preživljavanja spremija u ženskom spolnom sustavu (Bilokapić, 2010).

KONTRACEPTIVNO ILI ABORTIVNO SREDSTVO?

Svako sredstvo koje ometa ovulaciju i proces prije same oplodnje može se smatrati kontraceptivnim sredstvom, no ono koje pak sprječava normalan razvoj zigote i uspješnu implantaciju blastocista spada u tzv. kontragestivna sredstva, koja sprječavaju daljnji razvoj trudnoće. Svako sredstvo koje prekida razvoj već ranije implantiranog embrija definira se kao abortivno. Pritom, sam pojam kontragestije uveden je u novije vrijeme kao opis ‘područja’ između kontracepcije i abortusa, upravo od strane znanstvenika prema kojima trudnoća započinje tek implantacijom embrija. Time se neimplatirani embrij ne smatra živim bićem, te se sprječavanje njegove implantacije ne definira kao abortus, već kao kontragestija (Raviele, 2014).

Posljedično, proizvodi i procedure koji bi sprječavali implantaciju embrija u maternicu, ne bi prekidali trudnoću – jer ona ne bi, prema ovoj definiciji, još niti započela – pa stoga ne bi bili ni abortivni, nego bi se lako “ugurali” pod pojam kontraceptivnosti.

Hitna kontracepcija jest, prema definiciji, primjena hormonskih sredstava, oralnog ili spiralnog oblika, u svrhu prevencije trudnoće, i to unutar 72 – 120 sati nakon nezaštićenog spolnog odnosa. Prevencija trudnoće uključuje blokiranje ovulacije, ukoliko je hitna kontracepcija uzeta u vrlo preciznom vremenu. Ukoliko je do ovulacije već došlo, djelovanje uključuje utjecaj na funkciju jajovoda, odnosno inhibiciju transporta spermija, djelovanje na sam embrij te na endometrij maternice (Bilokapić, 2010).

Dakle, način djelovanja i učinkovitost ovise o dva odlučujuća čimbenika: o vremenu uzimanja hitne kontracepcije nakon spolnog odnosa, te o razdoblju menstrualnog ciklusa u kojem se žena nalazila prilikom primjene.

Sažimanjem procjena o mogućem vremenu uzimanja oralne hitne kontracepcije J. Aznar u svome radu navodi da u razdoblju od -5. do -3. dana menstrualnog ciklusa, gdje se dan ovulacije promatra kao nulti (0) dan, njezin bi učinak mogao biti antiovulacijski. Ukoliko se uzima u razdoblju između -3. i -1. dana ciklusa, pilula bi mogla imati oba učinka: antiovulacijski i postfertilizacijski. A ako se uzima između -1 i +2 dana, njezin će učinak biti, ponajprije, sprječavanje implantacije, odnosno pobačaj (Bilokapić, 2010).

Važno je, stoga, naglasiti da se pod pojmom hitna kontracepcija krije i mogući abortivni učinak, što se dakako ne može svrstati pod kontraceptivno djelovanje.

Ono što, također, predstavlja problem ovog područja jest nedovoljna istraženost detaljnog načina djelovanja hitne kontracepcije, kao i poigravanje terminima, koji zbunjuju kako pacijente, tako i medicinsko osoblje.

LEVONORGESTREL (Escapelle®)

Svako djelovanje levonorgestrela koje utječe na reproduktivni sustav, čineći ga nepovoljnim za održavanje života oplođene jajne stanice, odnosno novonastalog embrija, smatra se abortivnim.

Uočeno je kako djelovanjem levonorgestrela (LNG) na endometrij dolazi do smanjenja broja spolnih steroidnih receptora na svim staničnim razinama. Posljedično, dolazi do smetnje, tj. smanjenja mogućeg utjecaja progesterona na stanične medijatore te do poremećaja integriteta krvih žila u endometriju. Pojava krvarenja korištenjem LNG-a, zabilježena u pojedinim studijima, uzrok ima u upravo spomenutoj pojavi i klinički je znak pojave poremećaja u luteinskoj fazi.

Zagovornici tvrdnje da levonorgestrel nema djelovanje na endometrij maternice potkrepljuju svoju tvrdnju time što je levonorgestrel progestin, sintetski progesteron. Povlačeći paralelu, tvrde kako upravo zbog toga ima važno djelovanje, kao i humani progesteron, u pripremi endometrija za implantaciju embrija, kao i za održavanje trudnoće. Tvrde, dakle, kako je kontradiktorno zaključiti da bi upravo mogao imati kontraefekt. No, zapravo, progestini su prije svega sintetski progesteroni i baš zbog toga nemaju isto djelovanje kao progesteron, dapače, u trudnoći su kontraindicirani.

Ne može se sa sigurnošću tvrditi da LNG djeluje samo inhibirajući ovulaciju, niti da mu je to temeljni mehanizam u svih fazama ciklusa. Jasno je vidljivo i to da se djelovanje LNG-a ne događa samo u preovulatornoj fazi, već i u fazama nakon, pa tako i  nakon same oplodnje.

Faze u menstruacijskom ciklusuSlika 1. Faze u menstruacijskom ciklusu

ULIPRISTIL ACETAT (ellaOne®)

ellaOneUlipristal acetat (UPA) jest oralni sintetski selektivni modulator progesteronskih receptora koji djeluje na humani progesteronski receptor antagonistički ili parcijalno agonistički (kompetitivno inhibirajući učinak agonista). Kao temeljnu značajku ove pilule, a ujedno kao i njen iznimno pozitivan aspekt, ističe se mogućnost „produljene primjene“, odnosno djelovanje unutar 120 sati (5 dana) od nezaštićenog spolnog odnosa ili zatajenja kontracepcijske metode, za razliku od ostalih oblika oralne kontracepcije koji se primijenjuju isključivo unutar 72 sata.

Kao što stoji u priopćenju HRA Pharme, farmaceutske tvrtke koja je 2009. godine razvila i plasirala na tržište ulipristal acetat, temeljni mehanizam djelovanja jest inhibicija ili odgađanje ovulacije, no može doći i do promjena endometrija. Europska Medicinska Agencija tvrdi, uz navedeni opis HRA Pharme, da mehanizam djelovanja ovisi o periodu ciklusa u kojem je tableta uzeta. Ističu da primjena sredinom luteinske faze dovodi do uranjenog menstrualnog krvarenja, što upućuje na direktan utjecaj na endometrij maternice.

U sredini folikularne faze primjena uzrokuje supresiju rasta primarnog folikula, što dovodi do kašnjenja ovulacije, a inhibicija, u luteinskoj fazi, do nedostatnog sazrijevanja endometrija.

Izuzetno zanimljivo izvješće donose znanstvenici sveučilišta United Kingdom Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, istraživajući djelovanje ulipristal acetata u različitim fazama menstrualnog ciklusa.  Doza primijenjena u sredini folikularne faze uzrokuje supresiju rasta primarnog folikula, dok primjena netom prije ili odmah nakon LH vrhunca dovodi do inhibicije puknuća folikula. Inhibicija razvoja endometrija te modifikacije implantantnih receptora ovisnih o progesteronu su rezultati primjene u ranoj luteinskoj fazi, dok primjena u sredini luteinske faze dovodi do indukcije uranjenog menstrualnog krvarenja, čiji intenzitet ovisi o dozi. Također, utvrđeno je da upravo promjene koje su uočene na endometriju dovode do inhibicije implantacije smanjenjem receptivnosti za trofoblast (www.fsrh.org).

Dakle, najvažniji mehanizam djelovanja ulipristal acetata, primjenom u sredini folikularne faze, odgađanje je ovulacije čiji je intenzitet ovisan o dozi te značajna inhibicija sazrijevanja endometrija u luteinskoj fazi, čiji je intenzitet sličan u svim dozama (Stratton i sur., 2000).

Kada se nezaštićeni spolni odnos dogodi izvan plodnog vremena, niski jednodozirni oblik UPA djeluje vrlo slično placebu. Primjenom niskog jednodozirnog oblika tijekom plodnih dana, ali prije ovulacije, ulipristal acetat odgađa ovulaciju te sprječava oplodnju, no primjenom unutar 24 sata od ovulacije, navodi autor, ulipristal acetat ima abortivni učinak.

Pretpostavlja se da se abortivni mehanizam, uočen primjenom UPA, nakon oplodnje, a prije implantacije, temelji na inhibiciji otpornosti majčinog imunosnog sustava na alogeni embrij.

Kao zaključak o djelovanju ulipristal acetata najbolje može poslužiti sažetak objavljenog rada Mozzanega i suradnika koji su, uspoređujući mnoge studije, došli do zaključka da ulipristal acetat ima konzistentan učinak tijekom 5 dana nakon nezaštićenog spolnog odnosa te je, pritom, učinkovitost neovisna o danu uzimanja. Sposobnost odgode ovulacije smanjuje se progresivno što se pilula primijenjuje trenutku bližem ovulaciji, te postaje jednaka nuli u trenutku kada luteinizirajući hormon (LH) dosegne vrh, tj. 1 do 2 dana prije ovulacije. Prema tome, konzistentan učinak ne može se povezivati s antiovulatornim djelovanjem, jer se ono naglo smanjuje kako LH doseže svoj vrhunac. Upravo se trajna učinkovitost, navode autori, može pripisivati snažnom i dosljednom utjecaju na endometrij, koji je neovisan o trenutku uzimanja, jer je prag za utjecaj na morfologiju endometrija znatno niži od praga za utjecaj na folikulogenezu (Mozzanega i sur., 2014).

ZAKLJUČAK

Kao zaključak možemo reći da potpunu definiciju mehanizma djelovanja za levonorgestrel i ulipristal acetat još uvijek nije  moguće donijeti. No, kako istraživanja pokazuju, ne može se inhibicija ovulacije isticati kao temeljni način djelovanja, jer mehanizam ovisi o vremenu primjene hitne kontracepcije nakon spolnog odnosa, o razdoblju menstrualnog ciklusa u kojem se žena nalazila prilikom spolnog odnosa i  prilikom primjene hitne kontracepcije.

Članak 31 Kodeksa ljekarničke etike i deontologije (Farmaceutski glasnik, br. 4/96), koji je stupio na snagu 20. lipnja 1996., propisuje: „Magistar farmacije će u planiranju obitelji promicati u prvom redu odgojne i prirodne metode. Njegova je dužnost da metode, koje su u skladu s medicinskim spoznajama i moralnim vrjednotama, objasni te upozori na štetnosti pojedinih sredstava, odnosno postupaka.“

Stoga, svaki namjerni utjecaj na embrij, odnosno sprječavanje daljnjeg razvitka novonastalog života abortivni je čin, i kao takav nije u skladu s liječničkom i ljekarničkom profesijom, koja svoje temelje ima u zaštiti ljudskog života. Nadamo se da će se daljnjim istraživanjima doznati cjelovita istina o hitnoj kontracepciji te će, sukladno njoj, liječnička i ljekarnička profesija stati u obranu najslabijih.

Preuzeto iz Diplomskog rada Bioetički pogled na oralnu hitnu kontracepciju, FBF, 2015, Šintić Eva, mag. pharm.